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药学专家 Entropy amount
Nature杂志3月必看的亮点研究,你都看了么?
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2017-03-30 10:23    来源:生物谷

【1】Nature:重磅!发现CD4 T细胞HIV病毒库的标志物---CD32a

doi:10.1038/nature21710.
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在一项新的研究中,法国研究人员发现一种方法能够在服用抗HIV药物的人体内精确地找到给人类免疫缺陷病毒(HIV)提供藏身之所的仍未得到充分理解的白细胞。相关研究结果于2017年3月15日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competent proviruses”。

在利用HIV感染者的血液进行测试时,这些研究人员成功地观察到存在于被HIV感染的病毒库细胞表面上的蛋白CD32a。这种蛋白在健康的CD4 T细胞中是缺乏的。

一名HIV感染者大约有2000亿个CD4 T细胞,但是每100万个CD4 T细胞中,仅有一个细胞是病毒库。Richman说,在大约5升成年人的血液中,有2%的人体CD4 T细胞(大约40亿个)表达这种蛋白。这意味着100微升血液样品含有大约0.8亿个CD4 T细胞,而在这些CD4 T细胞当中,大约80个是病毒库。不过,一个大的问题是CD32a是否积极参与让这种病毒能够在CD4 T细胞中隐藏起来。

作者表示仍然需要观察的是CD32a是否也适合作为淋巴结、骨髓、肠道和其他可能成为病毒库的组织中的CD4 T细胞(而不是来自血液中)的一种标志物。

【2】Nature:发现自噬是造血干细胞返老还童的关键

doi:10.1038/nature21388
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在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现一种在血液系统和免疫系统衰老中起着关键作用的分子过程,从而可能为发现一种延缓或逆转不断增加的衰老相关的慢性炎性疾病、贫血症、血癌和危及生命的感染的风险的方法提供希望。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells”。

在这项新的研究中,这些研究人员发现除了自噬在细胞的废物处理中存在的正常作用之外,它也是有序维持造血干细胞(HSC)所必需的。作为一种成体干细胞,HSC产生携带氧气的红细胞,阻止出血的血小板,以及完整的免疫系统。免疫系统抵抗感染和清除病原体。

在开展一系列实验和分析时,这些研究人员对来自老年小鼠的HSC和来自更年轻小鼠(经过基因编程以至于它们不能够经历自噬)的HSC的特征进行比较。他们发现在这些经过基因编程的年轻小鼠当中,自噬的缺乏足以促进在老年小鼠的血液中自然产生的很多缺陷产生,包括HSC的细胞外观变化,不同类型的血细胞的正常比例受到破坏,这都是衰老的特征。

论文通讯作者Passegué说,“这一发现可能为用于重新激活所有老年HSC中的自噬以便延缓血液系统衰老和改进骨髓或HSC移植期间的定植效果提供一种令人关注的治疗角度。我们希望最终找到一种方法真正地改善干细胞的健康和利用这种能力有助阻止老年人患上血癌,并且让他们具有更好的免疫系统来抵抗感染。”

【3】Nature:神经科学家发现了小脑的全新作用

doi:10.1038/nature21726
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小脑--最为人所知的大脑区域之一—虽然体积只占大脑的十分之一,但却包含整个脑部50%的神经元。即使有很强的处理信息能力,小脑的作用被认为在自觉意识的范围之外,而不是协调躯体活动,例如站立和呼吸。但是现在神经科学家发现它对于奖赏回应也很重要。奖赏回应是驱使和塑造人类行为的重要动力之一。

即使之前已经有小脑与认知过程—例如注意力与语言功能—有关联的提示,之前关于颗粒细胞的研究仅仅将它们联系到基本感觉和运动功能上。为了弄清小脑是如何控制小鼠肌肉的,斯坦福大学的研究团队使用了一种叫做“双光子钙成像“的全新的技术来观察颗粒细胞,这项技术使他们能够记录神经元的实时活动。但是令人惊讶的是,颗粒细胞和糖水触发的奖赏反应有关联!

正如Jessica Hall指出,这并不是我们第一次发现一个大脑区域同时与运动协调和奖赏回应有联系,位于前脑底部的基底神经节,也同时被两种功能驱动。这个新研究提示我们:小脑也具有相当的复杂性。当然,这些研究结果目前仅在小鼠身上被观察到,在我们对人体进行实验之前,我们不能确定同样的情况会发生在人身上。

【4】Nature:令人震惊!肺部也能造血!

doi:10.1038/nature21706
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在一项新的研究中,通过在活的小鼠肺部使用视频显微镜,来自美国加州大学旧金山分校和加州大学洛杉矶分校的研究人员揭示出肺部在血液产生中发挥着一种之前未被识别出的作用。他们发现肺部产生小鼠血液循环中的一半以上的血小板,即形成止血的凝块所需的血液组分。在另一项令人吃惊的发现中,他们还在小鼠肺部中鉴定出一种之前未知的造血干细胞库,当骨髓中的造血干细胞耗尽时,肺部中的这些造血干细胞能够恢复血液产生。在此之前,人们认为骨髓中的造血干细胞是血液产生的主要场所。相关研究结果于2017年3月22日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors”。

论文通信作者、加州大学旧金山分校医学教授和实验室医学教授、肺脏学家Mark R. Looney博士说,“这些发现明确地提示着肺部具有更加复杂的作用:它不仅用于呼吸,而且也在血液的重要组分形成中发挥着一种至为重要的作用。我们在小鼠体内观察到的结果提示着肺部可能也在人体的血液形成中发挥着一种关键性的作用。”

这些发现可能对理解血小板减少症(thrombocytopenia)产生重大的影响。血小板减少症影响着上百万人,而且增加危险性不受控制出血的风险。这些发现也对肺部中的造血干细胞如何可能影响肺部移植受者提出问题。

【5】Nature:早期抗体免疫疗法有望诱导长久的抗HIV免疫反应

doi:10.1038/nature21435
                                                
尽管有25多种控制艾滋病病毒(HIV)的药物,但是这种病毒仍然是世界上的最大健康问题之一。现存疗法面临的多种挑战之一是潜伏性的HIV总是躲在幕后,一旦治疗中止,它就准备攻击免疫系统。

如今,来自美国国家卫生研究院和洛克菲勒大学的一项新的研究提示着在HIV感染后立即利用两种抗HIV抗体加以治疗能够让免疫系统有效地控制这种病毒,从而在很长的时间内阻止它反弹。相关研究结果于2017年3月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Early antibody therapy can induce long-lasting immunity to SHIV”。

论文共同通信作者、洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任、霍华德-休斯医学研究所研究员Michel Nussenzweig说,“这种疗法能够诱导强效的抗HIV免疫反应,允许宿主控制这种感染。正如某些癌症免疫疗法那样,它是利用免疫系统的天然防御机制发挥作用的。”

这项研究是利用猿猴-人类免疫缺损病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)在猴子体内开展的。尽管这种SHIV感染并不会准确地模拟人HIV感染,但是这些发现提示着人们应当通过控制HIV和增强可能能够控制病人体内的HIV感染的免疫反应开发出一种治疗这种病毒感染的免疫疗法。

【6】Nature重磅:新化合物激活固有免疫系统对抗癌症,将开启癌症免疫治疗新纪元!

DOI: 10.1038/nature21409

在Nature近日发表的一篇文章中,达纳法博癌症中心的科学家们报道了一种新型化合物,可以逆转固有免疫细胞功能,将它们转化为肿瘤的敌人,可以促进小鼠身上的乳腺癌缩小,并抑制其发生远端转移。当与其他化疗或免疫疗法联合使用时,这种新化合物可以显著延长肿瘤消退的时间。作者在文中说道,这项发现揭示了一种激活人体整个免疫系统对抗肿瘤的新方法。

这项新研究靶向的固有免疫细胞是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),它们通常处于肿瘤深部。尽管它们是机体对抗疾病的免疫系统的一部分,但是它们往往会促进肿瘤生长,这个过程中,它们会对肿瘤产生的信号产生回应。

在这项最新研究中,研究人员发现一种叫做TMP195的化合物可以显著降低小鼠乳腺癌生长速度,将TMP-195与一系列化疗药物或者T细胞免疫检验点抑制剂联合使用可以产生更长的肿瘤消退时间。“一旦它们被逆转,TAMs就会迅速攻击肿瘤。”达纳法博癌症中心医学博士Anthony Letai说道,他与GSK的Michael A. Nolan博士同为该研究的通讯作者,“我们的结果表明IIa型HDAC抑制剂在肿瘤治疗中具有较优异的增强固有免疫细胞抗癌潜力的功能。未来的癌症治疗将会涉及联合一系列作用于固有免疫系统和适应性免疫系统的疗法及其他作用于癌细胞的疗法,如化疗、放疗或靶向治疗等。促进固有免疫系统的抗癌潜力在癌症治疗中是一个令人兴奋分前沿领域。”

【7】Nature:重磅!发现组织常驻记忆T细胞的潜在致命弱点

doi:10.1038/nature21379

在过去几年来,美国布莱根妇女医院皮肤科主任Thomas Kupper博士和他的同事们一直在研究一种独特的免疫记忆细胞,即组织常驻记忆T细胞(tissue-resident memory T cell, TRM细胞)。TRM细胞是布莱根妇女医院皮肤科研究员Rachael Clark博士在10年前发现的。它们存在于皮肤、肠道和关节等外周组织中,而且被认为是免疫系统保护性记忆的一种关键来源。尽管针对这些特定的TRM细胞的生物学性质还有待破解,但是TRM细胞功能障碍强烈地参与自身免疫疾病,如银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病和其他疾病。

为了揭示指导TRM细胞发育的关键遗传信号,Kupper和他的同事们采取一种公正的方法。当这些细胞在小鼠体内发育时,他们测量了基因组中每个基因的活性。他们取得一项引人注目的发现:参与脂质代谢的基因在TRM细胞中是高度有活性的,大约是其他T细胞类型中的20~30倍。在这些基因当中,有两种关键的脂质摄取调节基因:Fabp4和Fabp5(分别编码脂肪酸结合蛋白4和脂肪酸结合蛋白5)。

基于Kupper团队近期的研究,他说,TRM细胞独特地依赖于作为能源的脂肪酸和其他的脂质。其他的T细胞类型也能够代谢脂质,但是它们不能够像TRM细胞那样从环境中摄取这些脂质。在未来,这可能成为科学家们靶向的一种重要的致命弱点。

旨在抑制脂质摄取的药物可能能够选择性地移除组织中的TRM细胞,同时让其他的T细胞类型保持完好。当前的自身免疫疾病疗法具有广谱活性:抑制多种类型的免疫细胞,包括TRM细胞。但是它们短暂地发挥疗效,这可能是因为TRM细胞一直呆在原地。

【8】Nature:重磅!首次解析出细胞核骨架的三维分子结构

doi:10.1038/nature21382

在一项新的研究中,来自瑞士、美国和以色列的研究人员利用三维电子显微技术首次成功地在分子分辨率上阐明细胞核的核纤层(lamina)结构。这个核骨架(即核纤层)让高等真核生物中的细胞核保持稳定,并且参与遗传物质组装、激活和复制。肌肉萎缩症和过早衰老等疾病是由编码核纤层蛋白(lamin)的基因发生突变导致的。如今,人们能够更加高效地研究这些疾病。核纤层蛋白是核纤层的主要组分。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“The molecular architecture of lamins in somatic cells”。

与细菌相比,在真核生物中,遗传物质位于细胞核中。细胞核的外层是由核膜组成的。核膜含有很多核孔。分子通过这些核孔进出细胞核。在核膜下方是核纤层。核纤层是细长的网络结构,仅几纳米厚。它让细胞核保持稳定,并且让细胞核中的DNA免受外面的影响。再者,核纤层在细胞核内发生的至关重要的过程(如染色体组装,基因激活,以及细胞分裂之前的遗传物质复制)中起着关键性的作用。

Yagmur Turgay在描述这种核骨架的结构时,说道,“这种核纤层蛋白网络结构大约14纳米厚,直接位于核膜的核孔复合物下方,由或多或少密集堆积的区域组成。”这种核骨架是由薄薄的具有不同长度的细长结构(即核纤层蛋白丝)组成的。这些核纤层蛋白丝仅3.5纳米厚,要比形成位于高等生物中的细胞核外面的细胞骨架的那些结构更薄和更加脆弱。

【9】Nature:重大发现!来自骨骼中的激素或可抑制机体的食欲

doi:10.1038/nature21697

近日,来自美国哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Medical Center)的研究人员通过研究发现,骨细胞中分泌的一种激素能够抑制机体的食欲,这种名为脂质运载蛋白2的激素能够开启大脑中特定神经元的表达,相关研究刊登于国际杂志Nature上,而此前研究人员发现这种类型的神经元和食欲抑制之间存在一定关联。

本文研究中研究人员揭示了一种调节机体能量平衡的未知机制,同时也为他们开发新型靶向性疗法来治疗肥胖、2型糖尿病和其它代谢性疾病提供了新的线索。研究者Stavroula Kousteni说道,近年来我们研究发现,骨骼是一种内分泌器官,其能够产生特殊激素,影响大脑发育、葡萄糖平衡、肾脏功能以及男性的生育力,而本文研究中我们又发现了骨骼激素的新功能,即其能够抑制食欲,这或许就为我们开发治疗代谢性疾病的新疗法提供了新的希望。

当前研究中,研究人员表示,缺失FOXO1的成骨细胞能够表达非常高水平的脂质运载蛋白2,脂质运载蛋白2此前被认为是由脂肪细胞分泌,而且其能够诱发肥胖,但研究者利用脂肪细胞或成骨细胞不能够产生脂质运载蛋白的小鼠进行研究发现,脂质运载蛋白2是由成骨细胞主要分泌的,而且能够降低食欲和机体体重。脂质运载蛋白2还能够影响正常体重小鼠的食欲和体重,而且还会影响缺失瘦素受体和瘦素信号而肥胖的小鼠,在这些小鼠中,脂质运载蛋白2能够抑制食欲,改善总体的代谢状况,同时还能够降低体重。

研究者Kousteni和其研究团队发现,脂质运载蛋白2能够跨越血脑屏障,在大脑中,该蛋白能够结合并且激活海马体神经元中的黑皮质素4受体(MC4R),海马体作为主要的大脑区域能够调节食欲发生,而MC4R神经元则被认为会参与诱发食欲的抑制过程。研究人员希望脂质运载蛋白2在人类机体中也能够带来相同的效应,而且本文研究或许也能够转化成为开发治疗肥胖和其它代谢性疾病的新型疗法。

【10】Nature:挑战常规!很多人lncRNA实际上可能是有功能的

doi:10.1038/nature21374

由来自日本、新加坡、英国、新西兰、美国、西班牙、沙特阿拉伯、俄罗斯、澳大利亚、德国和瑞典的研究人员组成的一个FANTOM联盟(FANTOM consortium)在过去十多年来开创性地发现非编码RNA(ncRNA),首次揭示出哺乳动物基因组转录谱的复杂性。FANTOM联盟继续位于针对ncRNA起源和功能的研究的前沿。

在一项新的研究中,FANTOM联盟产生一种完整的人长链非编码RNA(lncRNA)图谱,而且这种图谱具有显著改进的基因模型,从而允许他们更好地评估这些lncRNA的多样性和功能。如今,大多数绘制RNA转录图谱的努力依赖于并不总是准确地鉴定出这些RNA转录本5’端的测序技术。为了克服这种局限性,FANTOM联盟利用一种被称作基因表达加帽分析(Cap Analysis of Gene Expression, CAGE)的技术构建出具有准确5’端的人lncRNA图谱,从而准确地查明它们的转录是在基因组中的何处起始的。

这种图谱含有27,919种人lncRNA,也是首次在主要的人细胞类型和组织中总结了它们的表达谱。通过将这种图谱与基因组数据和遗传数据结合起来,这项研究的结果提示着这些人lncRNA中的19,175种可能是功能性的,这提示着可能存在与人基因组中大约2万种蛋白编码基因具有相同数量的功能性lncRNA,或者更多的功能性lncRNA。(生物谷Bioon.com)


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